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吸入毒理学的概况及在我国的进展
2012/9/13 22:04:18
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吸入毒理学的概况及在我国的进展
吸入毒理学是研究可吸入物对机体毒作用发生、发展和消除的各种条件、规律和机制及对可吸入物进行危险性评价的一门科学。其专业研究内容主要有：(1)空气中各种物质的理化特性；(2)呼吸道的基础生物学；(3)吸入物在体内的沉积和滞留及其与体内重要系统、器官间的相互作用；(4)这些相互作用是如何导致疾病产生的［1-3］。
一、吸入毒理学学科的产生和历史发展
一、吸入毒理学学科的产生和历史发展
匹茨堡大学的Dr Hatac和哈佛大学的Dr Drinker可以说是现代吸入毒理学的开创者。Stafford等通过精确定量检测空气及体内沉积和滞留的放射性物质，结合生物学效应的观察，提出了吸入毒理学研究中量-效研究的方法。Haggen-Smit首次提出了汽车排出的氮氧化物、碳氢化物在阳光作用下和空气中的混合物作用形成臭氧等光化学氧化物，是造成洛杉矶光化学烟雾的主要原因［1］，第1次将吸入毒理学和物理化学及生命科学联系起来。
二、吸入毒理研究的主要内容及现状
(一)吸入毒理学研究的方法和设备：
1.吸入染毒系统的研制：吸入染毒系统有三种基本类型：(1)静态型；(2)反复循环型；(3)动态型。前两种类型由于难以维持相对稳定的气雾浓度，染毒时间也受到较大的限制，所以目前多限于传染性生物气溶胶或放射性标记物吸入后的药代动力学等特殊研究中。染毒装置研制的趋势是动态暴露型气雾室及样品采集和分析的自动控制和实时化［1］。
2.实验气体的发生和监测：这方面的研究进展主要体现在一些特殊气体的发生方面，如臭氧、福尔马林和甲基溴化物等［4］。
3.气溶胶粒子的发生和监测：固体、液体、单分散、多分散气溶胶发生器的系列化研制，基本上满足了吸入毒理学各个领域的需求。各种采样器的研制，也使0.003到10 μm以上气溶胶粒子的空气动力学直径、质量(数量)中值直径、等位移直径等均可进行实时、动态的监测及进一步的化学成分分析［5，6］。
(二)可吸入物在空气中的物理和化学性质：
主要是利用先进的监测仪器和物理、化学、生物示踪的方法，在计算机辅助下，对污染气体和气溶胶粒子在大气中的衰亡、扩散、传播、消长的规律和影响因素以及它们与大气中气体物质相互作用的研究。
(三)呼吸系统的基础生物学：
呼吸系统的形态、代谢研究，主要从肺的大体解剖学发展到功能细胞超微结构、生理生化代谢等细胞、分子水平的研究。对混合功能氧化酶系(MFOS)，特别是细胞色素P450、NADPH细胞色素P450还原酶等的研究，目前十分活跃［7，8］。
(四)可吸入物在体内的沉积及清除模型、机制：
研究集中在模型的建立及其机制和种间差异的分析。对各种实验动物如驴、猪、狗等及人在呼吸道各部位的沉积曲线均进行了系统的比较研究，为各种可吸入物进行吸入毒理研究时动物的选择，及人类和各种实验动物呼吸系统形态学的比较研究提供了重要的参考数据。在沉积粒子的清除研究中，引入了清除动力学的概念。
(五)吸入危害对人类健康的影响：
1.呼吸系统是吸入危害的主要受害系统,可产生从轻微的呼吸道刺激到肺功能的损害及气管支气管炎、哮喘等。
2.吸入有毒物质常常对机体产生致畸、致突变、致癌作用。在慢性吸入研究中，经过2年的暴露后至少要有20%的动物存活。连续的肺负荷分析成为了解暴露的剂量—反应关系的基础，病理组织应尽可能被保留以便今后进行的各项研究。
3.对机体循环、消化、神经等系统及生化代谢各个环节均产生程度不同的影响，甚至导致严重的疾患。
4.过去在混合物毒性的研究中，人们很早就注意到了几种物质之间相互作用的影响，但往往忽略了把几个学科结合起来去研究问题［9］。
(六)吸入危害的危险度管理：
1.动物吸入毒性的评价：Zwart等［10］提出了一种新的急性吸入毒性实验方法，包括一个与传统的极限试验兼容的范围搜寻试验，能够确定出浓度-时间-死亡率的关系，计算出LC50和LT50。随着细胞、亚细胞及生化研究的进展，也有以肺内各种酶或细胞等的变化、肺功能测定、血液学指标和动物习性的改变、致癌性、组织病理学检测等作为吸入危害的指示终点。
2.危险度管理：吸入毒理学研究不仅要了解吸入毒物对动物和机体个体的损害，更要探讨吸入毒物对人群总体的危害程度和范围，就是危险性评价的外推，这是危险度管理的一项重要内容。Kennedy等［11］对108种化学物质急性口服和吸入毒性的比较研究表明：尽管LD50和LC50之间有一定相关(r=0.53,P＜0.001)，但通过一种途径的急性毒性去估计另一种途径的急性毒性仍是不可靠的。Wolff等［12］指出：吸入毒性实验和一般的毒性实验尽管有共性，但更有其特殊性。吸入剂量较静脉内或口服给药难确定，实验动物和人的吸入暴露剂量关系更难确定。另外，在毒物吸入过程中，人通常是经口吸入，而动物更多的是通过鼻吸入，这就要求我们在涉及到粒子大小和剂量的暴露技术和方法方面要有所创新。美国毒理学会吸入专业委员会技术委员会指出:目前美国环保局急性吸入极限试验所推荐的5ml/L、25%的粒子大小要在1 μm以下的要求，是不合理和不现实的。对未知毒性的物质，在不可能预测其最有害粒子大小和最敏感作用部位时，应保证被测粒子的大小能够沉积在啮齿动物呼吸道和各个部位。因此，被测粒子大小应该是:在最高浓度5 mg/L时，其空气动力学中值直径(MMAD)为1～4μm［13］。
综上所述，吸入危害的评价，要综合考虑吸入物的理化性质，可能的人群暴露范围与浓度，大气扩散的模式，暴露的量—效关系，吸入物在体内的沉积、滞留、清除机制、模型，毒物在体内的代谢及其相互影响和作用。由于吸入危害本身的复杂性和吸入危害人群的广泛性，吸入危险度的管理是一项较其它途径危险度管理更为复杂的系统工程。
三、吸入毒理学学科研究的发展趋势
人类每年排放到大气中的污染物数以亿吨计，一个正常成人每天要吸入10m3，约13 kg的空气。我们只有一个地球，要满足当代人的需求而又不对满足后代人需求的能力构成危害，必须走一条人口、经济、社会、环境和资源相互协调的可持续发展的道路。吸入毒理学研究的中心也应围绕这一目标而进行。
在吸入毒理学研究中，我们不但应制订出一系列新的吸入危害评价标准和毒性测试方法，更要注意修正甚至废除以往的不适当和不能满足新的客观需求的“方法和标准”；不但注重高新技术的引入和应用，进行细胞、分子水平的研究，而且不能忽略机体以及群体水平的研究；要重视动物实验研究的成果，但更不能放弃对人群的观察和研究，尽管其难度大、机会少。
四、我国吸入毒理学研究的进展
随着国际吸入毒理学研究日趋活跃，国内许多专家也充分认识到了吸入毒理学的重要意义。许多专家如江泉观、陈秉衡、吕伯钦等在专著中都介绍了吸入毒理学一些概念、方法和进展。卫生部制订的农药毒性实验方法、消毒剂毒性分级标准等均有一些吸入毒理学的方法和标准介绍。我们的研究领域、内容和方法，基本上覆盖了吸入毒理学研究的各个方面。某些领域的研究水平甚至达到或接近了国际先进水平。从研究的对象来看，有对人群的调查，也有对动物包括大鼠、小鼠、家兔、仓鼠等的研究；从研究的设备来看，有动式吸入染毒的，也有静式染毒；从研究的方法来看，有采用流行病学方法的，有应用毒代动力学方法的，有利用超声诊断技术、同位毒标记法、放射性气溶胶肺通气显像技术、荧光抗体技术等等；最长染毒时间有连续染毒8小时的，也有对接触5年以上人群进行流行病学调查的；有进行整体动物肺灌洗实验的，也有进行离体支气管肺泡灌洗液分析的；研究毒物的种类更达到包括氯气、沙漠尘、偏二甲基肼、柴油机排出物、汽车尾气颗粒物等几十余种；分析的指标有大鼠嗅觉粘膜毒性的酶组织化学改变、肺灌洗液中各种酶的变化、脾脏NK细胞和K细胞、肝微粒体钙泵、血小板等几十种。
就整体而言，我国吸入毒理学的研究仍落后于国际水平，甚至有些有关吸入毒性的标准，对影响吸入毒性的关键参数等,如吸入物的粒子大小、实测浓度、温湿度、实验装置的描述等均没有或缺乏严格的规定。这种状况严重制约着吸入毒理学研究和工农业生产的健康发展。因此，目前我国吸入毒理学工作者面临的主要任务一是在学术界和社会上进行广泛的宣传，加强国内外学术交流，促使大家认识到吸入毒理学研究的重要意义；二是针对目前吸入毒理学研究中广泛存在的实际问题提供一些切实可行的理论指导；三是通过一些学会的作用，联合一些单位，研制一系列适合我国国情的、相对合理的、价格适宜的专用设备。
参 考 文 献
[1] McClellan RO,Henderson RF.Concepts in Inhalation Toxicology.USA:Hemisphere Publising Corporation,1988.1-16,19-62.
[2] Harry S.Inhalation Toxicolygy.New York:Marcel Dekkei Inc,1987.1-4.
[3] Mohr U.Inhalation Toxicology.USA:Spring-verling New York Inc,1988.1-66.
[4] Hori H,Hyakudo T,Tanaka I.A new methyl bromide gas generator for inhalation toxicty studies.Sangyo Ika Daigaku Zasshi,1992,14:197-203.
[5] Craig DK,Lapin CA,Butterfield GE.The generation and characterization of silicon carbide whiskers(fibers) for inhalation toxicology studies.Am Ind Hyg Assoc J,1991,52:315-319.
[6] Dorato MA,Wolff RK.Inhalation exposure technology,dosimetry,and regulatory issues.Toxicol Pathol,1991,19:373-383.
[7] 蒋学之.呼吸系统毒理学研究进展.卫生毒理学杂志，1992，6：84-86.
[8] 丁训诚.肺脏毒理学的研究进展.职业医学，1984，6：32-35.
[9] Mauderly JL.Toxicological approaches to complex mixtures.Environ Health Perspect,1993,101(Suppl 4):155-165.
[10] Zwart A,Arts JH,Berge WF,et al.Alternative actue inhalation toxicity testing by determination of the concentration-time-mortality relationship:experimental comparison with standard LC50 testing.Regul Pharmacol,1992,15:278-290.
[11] Kennedy GL Jr,Graepel GJ.Acute toxicity in the rat following either oral or inhalation exposure.Toxicol Lett,1991,56:317-326.
[12] Wolff RK,Dorato MA.Toxicologic testing of inhaled pharmaceutical aerosols.Crit Rev Toxicol,1993,23:343-369.
[13] The technical committee of the inhalation specialty section.Society of toxicology.Recommendations for the conduct of acute inhalation limit tests.Fundam Appl Toxicol,1992,18:321-327.
(收稿：1998-04-20 修回：1998-07-20)
(一)吸入毒理学研究的方法和设备：
1.吸入染毒系统的研制：吸入染毒系统有三种基本类型：(1)静态型；(2)反复循环型；(3)动态型。前两种类型由于难以维持相对稳定的气雾浓度，染毒时间也受到较大的限制，所以目前多限于传染性生物气溶胶或放射性标记物吸入后的药代动力学等特殊研究中。染毒装置研制的趋势是动态暴露型气雾室及样品采集和分析的自动控制和实时化［1］。
2.实验气体的发生和监测：这方面的研究进展主要体现在一些特殊气体的发生方面，如臭氧、福尔马林和甲基溴化物等［4］。
3.气溶胶粒子的发生和监测：固体、液体、单分散、多分散气溶胶发生器的系列化研制，基本上满足了吸入毒理学各个领域的需求。各种采样器的研制，也使0.003到10 μm以上气溶胶粒子的空气动力学直径、质量(数量)中值直径、等位移直径等均可进行实时、动态的监测及进一步的化学成分分析［5，6］。
(二)可吸入物在空气中的物理和化学性质：
主要是利用先进的监测仪器和物理、化学、生物示踪的方法，在计算机辅助下，对污染气体和气溶胶粒子在大气中的衰亡、扩散、传播、消长的规律和影响因素以及它们与大气中气体物质相互作用的研究。
(三)呼吸系统的基础生物学：
呼吸系统的形态、代谢研究，主要从肺的大体解剖学发展到功能细胞超微结构、生理生化代谢等细胞、分子水平的研究。对混合功能氧化酶系(MFOS)，特别是细胞色素P450、NADPH细胞色素P450还原酶等的研究，目前十分活跃［7，8］。
(四)可吸入物在体内的沉积及清除模型、机制：
研究集中在模型的建立及其机制和种间差异的分析。对各种实验动物如驴、猪、狗等及人在呼吸道各部位的沉积曲线均进行了系统的比较研究，为各种可吸入物进行吸入毒理研究时动物的选择，及人类和各种实验动物呼吸系统形态学的比较研究提供了重要的参考数据。在沉积粒子的清除研究中，引入了清除动力学的概念。
(五)吸入危害对人类健康的影响：
1.呼吸系统是吸入危害的主要受害系统,可产生从轻微的呼吸道刺激到肺功能的损害及气管支气管炎、哮喘等。
2.吸入有毒物质常常对机体产生致畸、致突变、致癌作用。在慢性吸入研究中，经过2年的暴露后至少要有20%的动物存活。连续的肺负荷分析成为了解暴露的剂量—反应关系的基础，病理组织应尽可能被保留以便今后进行的各项研究。
3.对机体循环、消化、神经等系统及生化代谢各个环节均产生程度不同的影响，甚至导致严重的疾患。
4.过去在混合物毒性的研究中，人们很早就注意到了几种物质之间相互作用的影响，但往往忽略了把几个学科结合起来去研究问题［9］。
(六)吸入危害的危险度管理：
1.动物吸入毒性的评价：Zwart等［10］提出了一种新的急性吸入毒性实验方法，包括一个与传统的极限试验兼容的范围搜寻试验，能够确定出浓度-时间-死亡率的关系，计算出LC50和LT50。随着细胞、亚细胞及生化研究的进展，也有以肺内各种酶或细胞等的变化、肺功能测定、血液学指标和动物习性的改变、致癌性、组织病理学检测等作为吸入危害的指示终点。
2.危险度管理：吸入毒理学研究不仅要了解吸入毒物对动物和机体个体的损害，更要探讨吸入毒物对人群总体的危害程度和范围，就是危险性评价的外推，这是危险度管理的一项重要内容。Kennedy等［11］对108种化学物质急性口服和吸入毒性的比较研究表明：尽管LD50和LC50之间有一定相关(r=0.53,P＜0.001)，但通过一种途径的急性毒性去估计另一种途径的急性毒性仍是不可靠的。Wolff等［12］指出：吸入毒性实验和一般的毒性实验尽管有共性，但更有其特殊性。吸入剂量较静脉内或口服给药难确定，实验动物和人的吸入暴露剂量关系更难确定。另外，在毒物吸入过程中，人通常是经口吸入，而动物更多的是通过鼻吸入，这就要求我们在涉及到粒子大小和剂量的暴露技术和方法方面要有所创新。美国毒理学会吸入专业委员会技术委员会指出:目前美国环保局急性吸入极限试验所推荐的5ml/L、25%的粒子大小要在1 μm以下的要求，是不合理和不现实的。对未知毒性的物质，在不可能预测其最有害粒子大小和最敏感作用部位时，应保证被测粒子的大小能够沉积在啮齿动物呼吸道和各个部位。因此，被测粒子大小应该是:在最高浓度5 mg/L时，其空气动力学中值直径(MMAD)为1～4μm［13］。
综上所述，吸入危害的评价，要综合考虑吸入物的理化性质，可能的人群暴露范围与浓度，大气扩散的模式，暴露的量—效关系，吸入物在体内的沉积、滞留、清除机制、模型，毒物在体内的代谢及其相互影响和作用。由于吸入危害本身的复杂性和吸入危害人群的广泛性，吸入危险度的管理是一项较其它途径危险度管理更为复杂的系统工程。
三、吸入毒理学学科研究的发展趋势
人类每年排放到大气中的污染物数以亿吨计，一个正常成人每天要吸入10m3，约13 kg的空气。我们只有一个地球，要满足当代人的需求而又不对满足后代人需求的能力构成危害，必须走一条人口、经济、社会、环境和资源相互协调的可持续发展的道路。吸入毒理学研究的中心也应围绕这一目标而进行。
在吸入毒理学研究中，我们不但应制订出一系列新的吸入危害评价标准和毒性测试方法，更要注意修正甚至废除以往的不适当和不能满足新的客观需求的“方法和标准”；不但注重高新技术的引入和应用，进行细胞、分子水平的研究，而且不能忽略机体以及群体水平的研究；要重视动物实验研究的成果，但更不能放弃对人群的观察和研究，尽管其难度大、机会少。
四、我国吸入毒理学研究的进展
随着国际吸入毒理学研究日趋活跃，国内许多专家也充分认识到了吸入毒理学的重要意义。许多专家如江泉观、陈秉衡、吕伯钦等在专著中都介绍了吸入毒理学一些概念、方法和进展。卫生部制订的农药毒性实验方法、消毒剂毒性分级标准等均有一些吸入毒理学的方法和标准介绍。我们的研究领域、内容和方法，基本上覆盖了吸入毒理学研究的各个方面。某些领域的研究水平甚至达到或接近了国际先进水平。从研究的对象来看，有对人群的调查，也有对动物包括大鼠、小鼠、家兔、仓鼠等的研究；从研究的设备来看，有动式吸入染毒的，也有静式染毒；从研究的方法来看，有采用流行病学方法的，有应用毒代动力学方法的，有利用超声诊断技术、同位毒标记法、放射性气溶胶肺通气显像技术、荧光抗体技术等等；最长染毒时间有连续染毒8小时的，也有对接触5年以上人群进行流行病学调查的；有进行整体动物肺灌洗实验的，也有进行离体支气管肺泡灌洗液分析的；研究毒物的种类更达到包括氯气、沙漠尘、偏二甲基肼、柴油机排出物、汽车尾气颗粒物等几十余种；分析的指标有大鼠嗅觉粘膜毒性的酶组织化学改变、肺灌洗液中各种酶的变化、脾脏NK细胞和K细胞、肝微粒体钙泵、血小板等几十种。
就整体而言，我国吸入毒理学的研究仍落后于国际水平，甚至有些有关吸入毒性的标准，对影响吸入毒性的关键参数等,如吸入物的粒子大小、实测浓度、温湿度、实验装置的描述等均没有或缺乏严格的规定。这种状况严重制约着吸入毒理学研究和工农业生产的健康发展。因此，目前我国吸入毒理学工作者面临的主要任务一是在学术界和社会上进行广泛的宣传，加强国内外学术交流，促使大家认识到吸入毒理学研究的重要意义；二是针对目前吸入毒理学研究中广泛存在的实际问题提供一些切实可行的理论指导；三是通过一些学会的作用，联合一些单位，研制一系列适合我国国情的、相对合理的、价格适宜的专用设备。
参 考 文 献
[1] McClellan RO,Henderson RF.Concepts in Inhalation Toxicology.USA:Hemisphere Publising Corporation,1988.1-16,19-62.
[2] Harry S.Inhalation Toxicolygy.New York:Marcel Dekkei Inc,1987.1-4.
[3] Mohr U.Inhalation Toxicology.USA:Spring-verling New York Inc,1988.1-66.
[4] Hori H,Hyakudo T,Tanaka I.A new methyl bromide gas generator for inhalation toxicty studies.Sangyo Ika Daigaku Zasshi,1992,14:197-203.
[5] Craig DK,Lapin CA,Butterfield GE.The generation and characterization of silicon carbide whiskers(fibers) for inhalation toxicology studies.Am Ind Hyg Assoc J,1991,52:315-319.
[6] Dorato MA,Wolff RK.Inhalation exposure technology,dosimetry,and regulatory issues.Toxicol Pathol,1991,19:373-383.
[7] 蒋学之.呼吸系统毒理学研究进展.卫生毒理学杂志，1992，6：84-86.
[8] 丁训诚.肺脏毒理学的研究进展.职业医学，1984，6：32-35.
[9] Mauderly JL.Toxicological approaches to complex mixtures.Environ Health Perspect,1993,101(Suppl 4):155-165.
[10] Zwart A,Arts JH,Berge WF,et al.Alternative actue inhalation toxicity testing by determination of the concentration-time-mortality relationship:experimental comparison with standard LC50 testing.Regul Pharmacol,1992,15:278-290.
[11] Kennedy GL Jr,Graepel GJ.Acute toxicity in the rat following either oral or inhalation exposure.Toxicol Lett,1991,56:317-326.
[12] Wolff RK,Dorato MA.Toxicologic testing of inhaled pharmaceutical aerosols.Crit Rev Toxicol,1993,23:343-369.
[13] The technical committee of the inhalation specialty section.Society of toxicology.Recommendations for the conduct of acute inhalation limit tests.Fundam Appl Toxicol,1992,18:321-327.
(收稿：1998-04-20 修回：1998-07-20)